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文献综述】PR基因多态性与子宫内膜癌孕激素疗效相关性分析

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孕激素受体(progesterone receptor,PR)是一种转录蛋白,其介导孕激素(pr- ogestone,P)的多种生理效应,包括建立和维持妊娠、调节乳腺发育、控制排卵等。目前已确定的有 3 种亚型,分别为 PRA,PRB 和 PRC,但目前研究较多的是前两种,其产生的生理效应也不一样。所以,PRA 和 PRB 数量和比例的改变,可能会影响女性生殖功能,导致一系列激素依赖性疾病的发生,这其中可能就包括激素依赖性的肿瘤。
1 孕激素受体
孕激素受体是核受体家族(Nuclear Receptor,NR)的成员之一,具有配体依赖性转录活性,可调控众多目标基因的转录,其分布广泛,在子宫、垂体、乳腺和卵巢中均有表达。当 PR 与孕激素结合后,梭基末端发生构象改变,促使其形成二聚体,对抗蛋白酶的消化,进而强化 PR 与靶 DNA 结合。激活的 PR 与一系列共同激活/抑制因子相互作用,协同调节各种下游基因的表达。PR 主要包括两个亚型,即 PRA 和 PRB,其在多数正常的孕激素靶向细胞中的共表达水平是相似的,但其功能有所不同,PRA 具有抑制 PRB、糖皮质激素、雄激素、盐皮质激素受体等功能;PRB 则具有较强激活靶基因转录的功能,其还可以通过结合孕激素起到维持子宫平滑肌舒张状态,而 PRA 则拮抗该作用。它们之间的平衡调控着多种其他基因的表达。当 PRA 或 PRB 的表达异常,即其表达缺失或比值明显改变时,就会造成孕激素信息传递的改变,进而影响它发挥生理功能,从而引发一系列严重的生理后果。
康复论文
单核苷酸多态性(single  nucleotide  polymorphisms,SNPs)主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的 DNA 序列多态性。SNP 占所有已知多态性的 90%以上,是人类可遗传的变异中最常见的一种,平均约每 300~600  bp 就存在一个碱基突变。SNP 所表现多态性主要包括单个碱基的转换(transition)或颠换(transversion)及碱基的插入或缺失。这些 SNPs 位于基因的编码区或非编码区,蛋白编码区(c SNPs)中的 SNPs 可以分为同义和非同义,其中后者导致错义突变,伴随氨基酸的改变或无义突变,导致终止密码子。另外,启动子区域中的SNP 可导致基因表达降低或增加,而内含子中的 SNP 可导致有缺陷的剪接或转录速率的改变。而 PR  基因+331G/A 位点位于 PRB(+1)、PRA(+751)转录起始位点之间,鸟嘌呤(G)被腺嘌呤(A)所替换,这种 SNP 可产生 3 种基因类型:纯合子 GG、AA 和杂合子 GA。研究表明+331G→A 的变化,产生了一个 TATA -box,因为 PR 基因启动子区域缺乏 TATA -box 结构,新的 TATA -box 可能产生一个新的位点并增加 PR 的转录活性。与野生型+331G/G 相比,+331A SNP 改变 PR 启动子的转录,从而产生更多编码 PR-B  的转录产物和蛋白质,从而使 PRA/PRB降低。

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